Typisch für die Erkrankung ist die sogenannte post-exertionelle Malaise (PEM), eine zeitlich verzögerte Verschlechterung der Symptome nach Anstrengung, die meist Tage oder Wochen anhält, sowie die damit einhergehende Fatigue, eine massive Kraft- und Energielosigkeit, die sich auch nicht durch Schlaf oder Sport bessert. Darüber hinaus kommen laut einer Umfrage unter mehr als 600 Menschen mit ME/CFS-Diagnose folgende Symptome häufig vor.