Der Fluss beginnt an dem Punkt, an dem die brasilianischen Bundesstaaten Minas Gerais, São Paulo und Mato Grosso do Sul ein Dreieck bilden. Danach fliesst er gut 3000 Kilometer in Richtung Süden. Mit dem Río Uruguay zusammen fliesst er zu dem 290 Kilometer langen und bis zu 220 Kilometer breiten Mündungstrichter des Río de la Plata.